Механизмы коррекции эндотелиальной дисфункции: данные трансляционной медицины

Изучены молекулярные механизмы улучшения функционального состояния эндотелиальных клеток на примере применения триметазидина у пациентов с артериальной гипертензией и подтверждены in vitro моделированием эндотелиальной дисфункции на культуре клеток HUVEC. Выявлено, что назначение триметазидина способствует усилению продукции VEGF и синтеза ERK, нормализации внутриклеточно-го содержания кальция и свободных радикалов в эндотелиоцитах. Перечисленные молекулярно-клеточные изменения приводят к снижению апоптоза эндотелиоцитов, усилению их функциональной активности и клеточного роста, что сопровождается уменьшением образования клеточных мембранных микрочастиц. Последние, по-видимому, играют ключевую роль не только в развитии эндотелиальной дисфункции, являясь паракринными регуляторами, но и способствуют клеточной выживаемости за счет «сброса» переизбытка сигнальных протеинов эндотелиальными клетками.

1. Contreras F., Rivera M., Vásquez J. et al. Endothelial dysfunction in arterial hypertension // J. Hum. Hypertens. 2000. 14. (Suppl. 1). 20–25.

2. Ferroni P., Basili S., Paoletti V. et al. Endothelial dysfunction and oxidative stress in arterial hypertension // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006. 16. 222–233.

3. Thuillez C., Richard V. Targeting endothelial dysfunction in hypertensive subjects // J. Hum. Hypertens. 2005. 19. 21–25.

4. Tousoulis D., Papageorgiou N., Androulakis E. et al. Novel therapeutic strategies targeting vascular endothelium in essential hypertension // Expert Opin. Investig. Drugs. 2010. 19. (11). 1395–1412.

5. Wilasrusmee C., Da Silva M., Singh B. et al. A new in vitro model to study endothelial injury // J. Surg. Res. 2002. 104. (2). 131–136.

6. Chong A.-Y., Blann A.D., Lip G.Y.H. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observations in relation to heart failure // Q. J. Med. 2003. (96). 253–267.

7. Инжутова А.И., Салмина А.Б., Петрова М. М. и др. Регистрация блеббинга плазматической мембраны лимфоцитов периферической крови как экспресс-метод оценки тяжести состояния больных осложненными формами гипертонической болезни // Бюл. СО РАМН. 2007. 123. (1). 6–10.

8. Dignat-George F., Boulanger C.M. The many faces of endothelial microparticles // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. (31). 27–33.

9. Yuana Y., Bertina R.M., Osanto S. Pre-ana­ly­tical and analytical issues in the analysis of blood microparticles // Thromb. Haemost. 2011. (105). 396–408.

10. Tushuizen M.E., Diamant M., Sturk A. et al. Cell-derived microparticles in the pathogenesis of cardiovascular disease: friend or foe? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. 31. (1). 4–9.

11. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. A report of the international brachial artery reactivity task force // JACC. 2002. 39. (2). 257–265.

12. Fish J.E., Matouk C.C., Yeboah E. et al. Hypoxia-inducible expression of a natural cis-antisense transcript inhibits endothelial nitric-oxide synthase // J. Biol. Chem. 2007. 282. (21). 15652–15666.

13. Stempien-Otero A., Karsan A., Cornejoi C.J. et al. Mechanisms of hypoxia-induced endothelial cell death. Role of p53 in apoptosis // J. Biol. Chem. 1999. 274. (12). 8039–8045.

14. Yamagishi S., Inagaki Y., Nakamura K. et al. Azelnidipine, a newly developed long-acting calcium antagonist, inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 expression in endothelial cells through its anti-oxidative properties // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. (43). 724–730.

15. Demaison L., Fantini E., Sentex E. et al. Tri­me­tazidine: in vitro influence on heart mitochondrial function // Am. J. Cardiol. 1995. 76. (6). 31–37.

16. He S., Yan F., Zhan J. et al. Protective effects of trimetazidine against vascular endothelial cell injury induced by oxidation // J. Geriatr. Cardiol. 2008. (5). 248–251.

17. Suzuki H., Seto K., Shinoda Y. et al. Paracrine upregulation of VEGF receptor mRNA in endothelial cells by hypoxia-exposed Hep G2 cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 1999. 276. G92–G97.

18. Izuta H., Chikaraishi Y., Adachi T. et al. Extracellular SOD and VEGF are increased in vitreous bodies from proliferative diabetic retinopathy patients // Molecular Vision. 2009. 15. 2663–2672.

19. Iwata Y., Kuzuya F., Hayakawa M. et al. Circulating endothelial cells fail to induce cerebral infarction in rabbits // Stroke. 1986. 17. (3). 506–509.

20. Pirro M., Schillaci G., Paltriccia R. et al. Increased ratio of CD31⁺/CD42^- microparticles to endothelial progenitors as a novel marker of atherosclerosis in hypercholesterolemia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. 26. 2530–2535.

21. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors // FASEB J. 1999. 13. 9–22.

22. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopas­chuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. 2000. 86. 580–588.

23. Lopaschuk G., Stanley W. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Potentials for pharmacological intervention // Cardiovasc. Res. 1997. 33. 243–257.

24. Cromer W., Jennings M.H., Odaka Y. et al. Murine rVEGF164b, an inhibitory VEGF reduces VEGF-A-dependent endothelial proliferation and barrier dysfunction // Microcirculation. 2010. 17. (7). 536–547.

25. Argaud L., Gomez L., Gateau-Roesch O. et al. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia-reperfusion injury // J. Mol. Cell. Cardiol. 2005. 39. (6). 893–899.

26. Morin D., Sapena R., Elimadi A., Testa B. et al. [³H]-Trimetazidine mitochondrial binding sites: regulation by cations, effect of trimetazidine derivatives and other agents and interaction with an endogenous substance // Br. J. Pharmacol. 2000. 130. (3). 655–663.

27. Devynck M.A., Le Quan Sang K.H., Joulin Y., Mazeaud M. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets // Eur. J. Pharmacol. 1993. 245. (2). 105–110.

28. Di Napoli P. Anti-ischemic cardioprotection with trimetazidine. Focus on vastarel MR // Heart Metab. 2008. 41. 25–29.

29. Инжутова А.И., Ларионов А.А., Петрова М.М., Салмина А.Б. Стабилизация клеточных мембран как цель сосудистой терапии // Кардиология. 2011. (4). 52–55.

30. Goon P.K.Y., Lip G.Y.H., Boos C.J. et al. Circulating endothelial cells, endothelial progenitor cells, and endothelial microparticles in cancer // Neoplasia. 2006. 8. (2). 79–88.

31. Boos C.J., Lip G.Y.H., Blann A.D. Circulating endothelial cells in cardiovascular disease. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. 48. 1538–1547.

32. Reneman R.S., Arts T., Hoeks A.P.G. Wall shear stress – an important determinant of endothelial cell function and structure – in the arterial system in vivo // J. Vasc. Res. 2006. 43. 251–269.

33. Woywodt A., Bahlmann F.H., de Groot K. et al. Circulating endothelial cells: life, death, detachment and repair of the endothelial cell layer // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. 17. (10). 1728–1730.

34. Mack M., Kleinschmidt A., Brühl H. et al. Transfer of the chemokine receptor CCR5 between cells by membrane-derived microparticles: a mechanism for cellular human immunodeficiency virus 1 infection // Nat. Med. 2000. (6:7). 769–775.

35. Bebawy M., Combes V., Lee E. et al. Membrane microparticles mediate transfer of P-glycoprotein to drug sensitive cancer cells // Leukemia. 2009. 23. 1643–1649.