Участие редокс-чувствительной сигнальной системы Кeap1/Nrf2/ARE в дифференцировке и активации Т-лимфоцитов

Авторы: Чечушков А.В.¹, Ткачев В.О.², Зенков Н.К.³, Меньщикова Е.Б.⁴

Реферат

Исследована активация протективной внутриклеточной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE при развитии Th1-опосредованного иммунного ответа, индуцированного переносом аллогенных Т-лимфоцитов от мышей-доноров линии C57Bl6/J гибридам первого поколения (C57Bl6/J ´ DBA/2)F1. Активация Т-клеток донора MHC-антигенами, экспрессированными на антиген-презентирующих клетках реципиента, их клональная экспансия и дифференцировка в эффекторные клетки приводят к развитию острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Показано, что для активно пролиферирующих аллореактивных Т-лимфоцитов донора при острой РТПХ характерно усиление продукции активных форм кислорода, наиболее вероятно - за счет активации супероксид-генерирующих систем клетки. Отмеченное увеличение синтеза активных форм кислорода приводит к стабилизации транскрипционного фактора Nrf2, в результате чего его содержание в Т-лимфоцитах возрастает. Данный процесс (увеличение времени полужизни Т_1/2 фактора Nrf2) является одним из ключевых в активации сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE и вместе с транслокацией молекул транскрипционного фактора в клеточное ядро определяет экспрессию генов-мишеней. В соответствии с полученными данными о стабилизации Nrf2 также показано усиление синтеза белковых продуктов генов gsta, nqo1 и gclm, регулируемых ARE. Кроме того, обнаружено, что при активации Т-лимфоцитов мыши митогеном in vitro в условиях индукции Nrf2 фенольными антиоксидантами продукция ключевого Th1-зависимого цитокина IFN-γ не изменяется, хотя синтез другого провоспалительного медиатора IL-17A, напротив, усиливается. В целом полученные данные позволяют сделать вывод о вовлечении сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в процессы активации и дифференцировки лимфоцитов в модельных системах in vitro и in vivo, хотя эффекты индукции данного сигнального пути требуют дальнейшего изучения.

Тэги

Th1-опосредованный иммунный ответ, активация Т-лимфоцитов, острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE, фенольный антиоксидант ТС-13

Список литературы

1. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В. и др. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Биохимия. 2007. 72. (6). 790–798.

2. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е. Структурно-функциональные особенности противовоспалительного действия новых водорастворимых серосодержащих фенольных антиоксидантов // Бюл. эксперим. биол. мед. 2009. (5). 521–524.

3. Bertolotti M., Yim S.H., Garcia-Manteiga J.M. B- to plasma-cell terminal differentiation entails oxidative stress and profound reshaping of the antioxidant responses // Antioxid. Redox. Signal. 2010. 13. 1133–1144.

4. Chapple S.J., Siowand R.C., Mann G.E. Crosstalk between Nrf2 and the proteasome: therapeutic potential of Nrf2 inducers in vascular disease and aging // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2012.04.021.

5. Ferrara J.L., Levine J.E., Reddy P., Holler E. Graft-versus-host disease // Lancet. 2009. 373. 1550-1561.

6. Gatza E., Wahl D.R., Opipari A.W. et al. Manipulating the bioenergetics of alloreactive T cells causes their selective apoptosis and arrests graft-versus-host disease // Sci. Transl. Med. 2011. 3. 67ra8.

7. Horvath R., Rozkova D., Lastovicka J. et al. Expansion of T helper type 17 lymphocytes in patients with chronic granulomatous disease // Clin. Exp. Immunol. 2011. 166. 26–33.

8. Itoh K., Mimura J., Yamamoto M. Discovery of the negative regulator of Nrf2, Keap1: a historical overview // Antioxid. Redox Signal. 2010. 13. 1665–1678.

9. Jackson S.H., Devadas S., Kwon J. et al. T cells express a phagocyte-type NADPH oxidase that is activated after T cell receptor stimulation // Nat. Immunol. 2004. 5. 818–827.

10. Kappel L.W., Goldberg G.L., King C.G. et al. IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease // Blood. 2009. 113. 945-952.

11. Kim H.J., Barajas B., Wang M., Nel A.E. Nrf2 activation by sulforaphane restores the age-related decrease of T(H)1 immunity: role of dendritic cells // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. 121. 1255–1261.

12. McMahon M., Lamont D.J., Beattie K.A., Hayes J.D. Keap1 perceives stress via three sensors for the endogenous signaling molecules nitric oxide, zinc, and alkenals // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. 107. 18838-18843.

13. Reddy P., Ferrara J.L.M. Mouse models of graft-versus-host disease // StemBook. Ed. Edited by D. Mathis, J. Ritz. Cambridge: Harvard Stem Cell Institute, 2008. doi/10.3824/stembook.1.36.1.

14. Rockwell C.E., Zhang M., Fields P.E., Klaassen C.D. Th2 skewing by activation of Nrf2 in CD4⁺ T cells // J. Immunol. 2012. 188. 1630–1637.

15. Schmaltz C., Alpdogan O., Horndasch K.J. et al. Differential use of Fas ligand and perforin cytotoxic pathways by donor T cells in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect // Blood. 2001. 97. 2886-2895.

16. Surh C.D., Sprent J. Homeostasis of naive and memory T cells // Immunity. 2008. 29. 848–862.

17. Segal B.H., Han W., Bushey J.J. et al. NADPH oxidase limits innate immune responses in the lungs in mice // PLoS One. 2010. 5. e9631.

18. Teshima T., Ordemann R., Reddy P. et al. Acute graft-versus-host disease does not require alloantigen expression on host epithelium // Nat. Med. 2002. 8. 575-581.

19. Wardman P. Fluorescent and luminescent probes for measurement of oxidative and nitrosative species in cells and tissues: progress, pitfalls, and prospects // Free Radic. Biol. Med. 2007. 43. 995-1022.

20. Williams M.A., Rangasamy T., Bauer S.M. et al. Disruption of the transcription factor Nrf2 promotes pro-oxidative dendritic cells that stimulate Th2-like immunoresponsiveness upon activation by ambient particulate matter // J. Immunol. 2008. 181. 4545–4559.

Об авторах (для корреспонденции):

Чечушков А.В. – научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов физиологии и патологии клетки, e-mail: achechushkov@gmail.com

Ткачев В.О. – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов физиологии и патологии клетки, e-mail: tkachev_victor@mail.ru

Зенков Н.К. – д.б.н., ведущий научный сотрудник группы свободнорадикальных процессов, e-mail: lemen@soramn.ru

Меньщикова Е.Б. – д.м.н., рук. группы свободнорадикальных процессов, e-mail: lemen@soramn.ru

Полный текст

4_5_2012.pdf

Поступило: 10/02/2015