Полиморфизм промоторных участков генов матричных металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP9) при возрастной макулодистрофии среди представителей старших возрастных групп европеоидного населения Западной Сибири

Авторы: Коненков В.И.¹, Шевченко А.В.², Прокофьев В.Ф.³, Дудникова Л.В.⁴, Кашкина Н.Ю.⁵, Черных Д.В.⁶

Реферат

Одним из основных звеньев патогенеза возрастной макулярной дегенерации (ВМД), наряду с процессами старения клеток сетчатки и расстройства зрительного цикла, являются дистрофические изменения в межклеточном матриксе. Поддержание нормального экстрацеллюлярного мактрикса между эпителием сетчатки и мембраной Бруха происходит за счет регулирования активности матричных металлопротеиназ MMP-2, ММР-3, ММР-9. Поскольку регуляция экспрессии генов металлопротеиназ происходит прежде всего на транскрипционном уровне, мы провели анализ ассоциированности полиморфизма их промоторных регионов с развитием возрастной макулодистрофии. Материал и методы. Обследовано 52 пациента с ВМД и 49 лиц без ВМД. Полиморфизм промоторных регионов генов ММР2 –1306 С→Т, ММР3 –1171 5А→6А, ММР9 –1562 С→Т исследовали методом рестрикционного анализа продуктов амплификации. Результаты и обсуждение. Выявлены возрастные особенности в распределении частот генотипов анализируемых генов, ассоциированные с риском развития ВМД. Кроме того, ассоциированность полиморфизма ММР9 с патологией носит двоякий характер: в «младшей» возрастной группе генотип ММР9 СС является фактором резистентности, а в «старшей» возрастной группе – фактором предрасположенности к заболеванию, что, вероятно, может свидетельствовать о непрямом характере связи между полиморфизмом ММР и ВМД. Таким образом, полученные нами пилотные данные свидетельствуют в пользу необходимости дальнейшего исследования ассоциированности полиморфизма матричных металлопротеиназ с ВМД и включения в анализ полиморфных позиций генов, продукты которых сопряженно вовлечены в процесс развития заболевания.

Тэги

возрастная макулярная дегенерация, матричные металлопротеиназы, полиморфизм генов

Список литературы

1. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация // Укр. мед. журн. 2005. 46. (2). 113–119.

2. Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. М., 1995. 400 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., 1999. 459 с.

4. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., 1978. 296 с.

5. Лашков К.В., Поляков Л.Е. Применение методов непараметрической статистики в научных медицинских исследованиях // Статистические методы исследования в медицине и здравоохранении. М., 1971. 32–92.

6. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И. и др. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и 9 у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевт. арх. 2010. 82. (1). 31–35.

7. Bergers G., Brekken R., McMahon G. et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis // Nat. Cell. Biol. 2000. 2. 737–744.

8. Ferrara N., Gerber H.-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat. Med. 2003. 9. 669–676.

9. Funahashi Y., Shawber C., Sharma A. et al. Notch modulates VEGF action in endothelial cells by inducing matrix metalloprotease activity // Vasc. Cell. 2011. 3. 2.

10. Hussain A.A., Lee Y., Zhang J.-J., Marshall J. Disturbed matrix metalloproteinase activity of Bruch’s membrane in age-related macular degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. 52. (7). 4459–4466.

11. Hyman L., Schachat A.P., He Q., Leske M.C. Hypertension, cardiovascular disease, and age-related macular degeneration. Age-Related Macular Degeneration Risk Factors Study Group // Arch. Ophthalmol. 2000. 118. (3). 351–358.

12. Klein R., Klein B.E.K., Lee K.E. et al. Changes in visual acuity in population over a 10-year period. The Beaver Dam Study // Ophthalmol. 2001. 108. 1757–1766.

13. Lamblin N., Bauters Ch., Hermant X. et al. Polymorphisms in the promoter regions of MMP-2, MMP-3, MMP-9 and MMP-12 genes as determinants of aneurysmal coronary artery disease // J. Am. Coll.Cardiol. 2002. 40. (1). 43–48.

14. Liutkeviciene R., Lesauskaite V., Sinkunaite-Marsalkiene G. et al. The role of matrix metalloproteinases polymorphisms in age-related macular degeneration // Ophthalmic Genet. 2013. doi: 10.3109/ 13816810.2013.838274.

15. Ortak H., Demir S., Ateş Ö. et al. The role of MMP2 (–1306C>T) and TIMP2(–418G>C) promoter variants in age-related macular degeneration // Ophthalmic Genet. 2013. 34. (4). 217–222.

16. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. 22. (6). 1189–1192.

17. Pollanen P., Lehtimaki T., Mikkelsson J. et al. Matrix metalloproteinase 3 and 9 gene promoter polymorphisms: joint action of two loci as a risk factor for coronary artery complicated plaques // Atherosclerosis. 2005. 180. 73–78.

18. Seitzman R.L., Mahajan V.B., Mangione C. et al. Estrogen receptor alpha and matrix metalloproteinase 2 polymorphisms and age-related maculopathy in older women // Am. J. Epidemiol. 2008. 167. 1217–1225.

19. Stone E.M. Macular degeneration // Annu. Rev. Med. 2007. 58. 477–490.

20. Swaroop A., Chew E.Y., Rickman C.B., Abecasis G.R. Unraveling a multifactorial late-onset disease: From genetic susceptibility to disease mechanisms for age-related macular degeneration // Annu. Rev. Genomic Hum. Genet. 2009. 10. 19–43.

21. Takahashi M., Haro H., Wakabayashi Y. et al. The association of degeneration of the intervertebral disc with 5a/6a polymorphism in the promoter of the human matrix metalloproteinase-3 gene // J. Bone Joint Surg. 2001. 83. 491–495.

Об авторах (для корреспонденции):

Коненков В.И. – д.м.н., проф., академик РАН, руководитель лаборатории клинической иммуногенетики, директор, e-mail: konenkov@soramn.ru

Шевченко А.В. – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клиничеcкой иммуногенетики, e-mail: shalla64@mail.ru

Прокофьев В.Ф. – к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммуногенетики, e-mail: vprok@ngs.ru

Дудникова Л.В. – врач-офтальмолог

Кашкина Н.Ю. – врач-офтальмолог

Черных Д.В. – врач-офтальмолог

Полный текст

3-3-2014.pdf

Поступило: 10/02/2015