№ 6 / 2015 / 37-44

УДК 57.053

Влияние индукции редокс-чувствительной системы Keap1/Nrf2/ARE на классическую активацию макрофагов

Авторы: Кожин П.М.¹, Зенков Н.К.², Лемза А.Е.³, Чечушков А.В.⁴, Зайцева Н.С.⁵, Кандалинцева Н.В.⁶, Меньщикова Е.Б.⁷

Реферат

С целью исследования влияния фенольного антиоксиданта 3-(3¢-трет-бутил-4¢-гидроксифенил)пропилтиосульфоната натрия (ТС-13), активирующего редокс-чувствительную систему Keap1/Nrf2/ARE, на классическую поляризацию макрофагов изучено его действие на экспрессию костимулирующей молекулы CD86 и продукцию оксида азота NO^·. Установлено, что ТС-13 в отсутствие дополнительного праймирования IFNγ и LPS, а также в низких концентрациях в присутствии IFNγ и LPS угнетает экспрессию перитонеальными макрофагами мышей BALB/c поверхностного антигена CD86. Высокие концентрации (100 мкМ) ТС-13 оказывают синергичный эффект с индукторами классической активации и бактериальными агентами (БЦЖ), увеличивая экспрессию костимулирующих молекул. При этом ТС-13 дозозависимо стимулирует продукцию NO^· макрофагами вне зависимости от дополнительной стимуляция IFNγ + LPS или БЦЖ. Полученные данные свидетельствуют, что индукция системы Keap1/Nrf2/ARE, активирующей механизмы защиты от агрессивных воздействий (в том числе изменение редокс-статуса), может как ингибировать, так и усиливать активацию макрофагов по классическому пути.

Тэги

CD86, ТС-13, оксид азота, поляризация макрофагов, сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE

Список литературы

1. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Шкурупий В.А. Механизмы активации макрофагов // Успехи соврем. биологии. 2007. 127. (3). 243–256.

2. Лемза А.Е., Ткачев В.О., Зенков Н.К. и др. Структурно-функциональные особенности влияния новых водорастворимых фенольных антиоксидантов на жизнеспособность клеток // Сиб. науч. мед. журн. 2015. (2). 16–22.

3. Малышев И.Ю. Феномены и сигнальные механизмы репрограммирования макрофагов // Патологическая физиология и экспериментальная медицина. 2015. (2). 99–111.

4. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ткачев В.О. и др. Защитное действие ARE-индуцирующего фенольного антиоксиданта ТС-13 при хроническом воспалении // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2013. 155. (3). 305–309.

5. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Чечушков А.В. и др. Участие активированных кислородных метаболитов и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в развитии гранулематозного воспаления // Сиб. науч. мед. журн. 2015. (2). 32–36.

6. Просенко А.Е., Клепикова С.Ю., Кандалинцева Н.В. и др. Синтез и исследование антиоксидантных свойств новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Бюл. СО РАМН. 2001. (1). 114–126.

7. Ткачев В.О., Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. и др. Синтетический водорастворимый фенольный антиоксидант регулирует метаболизм L-аргинина в макрофагах: возможная роль Nrf2/ARE // Биохимия. 2010. 75. (5). 637–643.

8. Al-Huseini L.M., Aw Yeang H.X., Sethu S. et al. Nuclear factor-erythroid 2 (NF-E2) p45-related factor-2 (Nrf2) modulates dendritic cell immune function through regulation of p38MAPK-CREB/ATF1 signalling // J. Biol. Chem. 2013. 288. 22281–22288.

9. Balogun E., Hoque M., Gong P. et al. Curcumin activates the haem oxygenase-1 gene via regulation of Nrf2 and the antioxidant-responsive element // Biochem. J. 2003. 371. 887–895.

10. Brune B., Dehne N., Grossmann N. et al. Redox control of inflammation in macrophages // Antioxid. Redox Signal. 2013. 19. 595–637.

11. Connelly L., Jacobs A.T., Palacios-Callender M. et al. Macrophage endothelial nitric-oxide synthase autoregulates cellular activation and pro-inflammatory protein expression // J. Biol. Chem. 2003. 278. 26480–26487.

12. Crook-McMahon H.M., Olahova M., Button E.L. et al. Genome-wide screening identifies new genes required for stress-induced phase 2 detoxification gene expression in animals // BMC Biol. 2014. 12. 64.

13. Gharib S.A., Johnston L.K., Huizar I. et al. MMP28 promotes macrophage polarization toward M2 cells and augments pulmonary fibrosis // J. Leukoc. Biol. 2014. 95. 9-18.

14. Harvey C.J., Thimmulappa R.K., Sethi S. et al. Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model // Sci. Transl. Med. 2011. 3. 78ra32.

15. Holland R., Fishbein J.C. Chemistry of the cysteine sensors in Kelch-like ECH-associated protein 1 // Antioxid. Redox Signal. 2010. 13. 1749–1761.

16. Kigerl K.A., Gensel J.C., Ankeny D.P. et al. Identification of two distinct macrophage subsets with divergent effects causing either neurotoxicity or regeneration in the injured mouse spinal cord // J. Neurosci. 2009. 29. 13435–13444.

17. Kolattukudy P., Sirakova T., Kapoor N. Macrophage: How the chameleon responds to the environment? // Macrophage. 2015. 2. e927.

18. Lee E., Kilfeather S.A. Airway macrophages and dendritic cells // Cellular Mechanisms in Airways Inflammation / Eds. C.P. Page, K.H. Banner, D. Spina. Basel; Boston; Berlin: Birkhäuser Basel, 2000. P. 199–222.

19. Li H., Horke S., Forstermann U. Vascular oxidative stress, nitric oxide and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2014. 237. 208–219.

20. Luo Z., Aslam S., Welch W.J., Wilcox C.S. Activation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 coordinates dimethylarginine dimethylaminohydrolase/PPAR-g/endothelial nitric oxide synthase pathways that enhance nitric oxide generation in human glomerular endothelial cells // Hypertension. 2015. 65. 896–902.

21. MacMicking J.D. Recognizing macrophage activation and host defense // Cell Host Microbe. 2009. 5. 405–407.

22. Malhotra D., Portales-Casamar E., Singh A. et al. Global mapping of binding sites for Nrf2 identifies novel targets in cell survival response through ChIP-Seq profiling and network analysis // Nucleic Acids Res. 2010. 38. 5718–5734.

23. Martin D., Rojo A.I., Salinas M. et al. Regulation of heme oxygenase-1 expression through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway and the Nrf2 transcription factor in response to the antioxidant phytochemical carnosol // J. Biol. Chem. 2004. 279. 8919–8929.

24. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization // Front. Biosci. 2008. 13. 453–461.

25. Menshchikova E., Tkachev V., Lemza A. et al. Water-soluble phenol TS-13 combats acute but not chronic inflammation // Inflamm. Res. 2014. 63. 729–740.

26. Mills C. M1 and M2 macrophages: Oracles of health and disease // Crit. Rev. Immunol. 2012. 32. 463–488.

27. Mimura J., Itoh K. Role of Nrf2 in the pathogenesis of atherosclerosis // Free Radic. Biol. Med. 2015. 88. 221–232.

28. Naito Y., Takagi T., Higashimura Y. Heme oxygenase-1 and anti-inflammatory M2 macrophages // Arch. Biochem. Biophys. 2014. 564. 83–88.

29. Nguyen H., Ramana C.V., Bayes J., Stark G.R. Roles of phosphatidylinositol 3-kinase in interferon-g-dependent phosphorylation of STAT1 on serine 727 and activation of gene expression // J. Biol. Chem. 2001. 276. 33361–33368.

30. Palanisamy G.S., Kirk N.M., Ackart D.F. et al. Evidence for oxidative stress and defective antioxidant response in Guinea pigs with tuberculosis // PLoS One. 2011. 6. e26254.

31. Platanias L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling // Nat. Rev. Immunol. 2005. 5. 375–386.

32. Rangasamy T., Williams M.A., Bauer S. et al. Nuclear erythroid 2 p45-related factor 2 inhibits the
maturation of murine dendritic cells by ragweed extract // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010. 43. 276–285.

33. Rojo A.I., Medina-Campos O.N., Rada P. et al. Signaling pathways activated by the phytochemical nordihydroguaiaretic acid contribute to a Keap1-independent regulation of Nrf2 stability: Role of glycogen synthase kinase-3 // Free Radic. Biol. Med. 2012. 52. 473–487.

34. Saito R., Suzuki T., Hiramoto K. et al. Characterizations of three major cysteine sensors of Keap1 in stress response // Mol. Cell. Biol. 2015. [Epub ahead of print]. doi 10.1128/MCB.00868–00815.

35. Sun D., Ding A. MyD88-mediated stabilization of interferon-g-induced cytokine and chemokine mRNA // Nat. Immunol. 2006. 7. 375–381.

36. Thornton T.M., Pedraza-Alva G., Deng B. et al. Phosphorylation by p38 MAPK as an alternative pathway for GSK3b inactivation // Science. 2008. 320. 667–670.

37. Van Weeren P.C., de Bruyn K.M., de Vries-Smits A.M. et al. Essential role for protein kinase B (PKB) in insulin-induced glycogen synthase kinase 3 inactivation. Characterization of dominant-negative mutant of PKB // J. Biol. Chem. 1998. 273. 13150–13156.

38. Yao H., Han X. The cardioprotection of the insulin-mediated PI3K/Akt/mTOR signaling pathway // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2014. 14. 433–442.

39. Zhang M., An C., Gao Y. et al. Emerging roles of Nrf2 and phase II antioxidant enzymes in neuroprotection // Prog. Neurobiol. 2013. 100. 30–47.

40. Zhang Y., Choksi S., Chen K. et al. ROS play a critical role in the differentiation of alternatively activated macrophages and the occurrence of tumor-associated macrophages // Cell Res. 2013. 23. 898–914.

Об авторах (для корреспонденции):

Кожин П.М. – научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, e-mail: kozhinpm@gmail.com

Зенков Н.К. – д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, е-mail: lemen@centercem.ru

Лемза А.Е. – к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, е-mail: lemza.ae@yandex.ru

Чечушков А.В. – научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, e-mail: achechushkov@gmail.com

Зайцева Н.С. – к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, e-mail: nszaitseva@gmail.com

Кандалинцева Н.В. – к.х.н., директор Института естественных и социально-экономических наук, е-mail: aquaphenol@mail.ru

Меньщикова Е.Б. – д.м.н., зав. лабораторией молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов,
е-mail: lemen@centercem.ru

Полный текст

6-6-2015.pdf

Поступило: 12/01/2016