МОНОФЕНОЛ ТС-13 УВЕЛИЧИВАЕТ ВЫЖИВАЕМОСТЬ МЫШЕЙ, ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУЛЕНТНЫМ ШТАММОМ Mycobacterium tuberculosis

Авторы: Кожин П.М.¹, Ковнер А.В.², Зенков Н.К.³, Петренко Т.И.⁴, Кандалинцева Н.В.⁵, Меньщикова Е.Б.⁶

Реферат

Цель исследования – определить оптимальную для моделирования у мышей экспериментального туберкулезного гранулематоза дозу вирулентного штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv и исследовать влияние оригинального индуктора системы Keap1/Nrf2/ARE ТС-13 (3-(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия) на выживаемость животных и динамику формирования гранулем. Материал и методы. Генерализованный туберкулезный гранулематоз моделировали однократным введением в хвостовую вену самцам мышей линии BALB/c двухмесячного возраста M. tuberculosis штамм H37Rv в дозах 10⁶, 10⁷ и 10⁸ микробных тел. Еще одна группа животных в день инфицирования M. tuberculosis (10⁷ микробных тел) начинала получать ТС-13 с питьевой водой (100 мг/кг массы тела). Ежедневно фиксировали выживаемость, через 5 недель мышей выводили из эксперимента и забирали образцы печени для гистологического исследования. Результаты и их обсуждение. Установлено, что при моделировании у мышей BALB/c туберкулезного гранулематоза, вызванного внутривенным введением вирулентного штамма M. tuberculosis H37Rv, наиболее адекватной является доза 10⁷ микробных тел. На 36 сутки после введения 10⁷ микробных тел M. tuberculosis смертность была значимо меньше в группе мышей, получавших с питьевой водой индуктор сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE монофенол ТС-13 (выжило 44 и 15 % мышей соответственно). В то же время по количеству и диаметру гранулем в печени эти две группы не различались. Результаты показывают высокую перспективность изучения роли окислительного стресса и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в туберкулезном гранулематозе.

Тэги

H37Rv, синтетический монофенол ТС-13, система Keap1/Nrf2/ARE, туберкулез

Список литературы

. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Заболеваемость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2017. 95. (6). 9–21.

2. Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Лабиринты регуляции Nrf2 // Биохимия. 2017. 82. (5). 757–767.

3. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений // Биохимия. 2007. 72. (6). 790–798.

4. Кожин П.М., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Влияние индукции редокс-чувствительной системы Keap1/Nrf2/ARE на классическую активацию макрофагов // Сиб. науч. мед. журн. 2015. 35. (6). 37–44.

5. Кожин П.М., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Зайцева Н.С., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Редокс-чувствительная система антиоксидант-респонсивного элемента как новая мишень для лечения туберкулеза // Acta Biomed. Sci. 2016. 1. (3-2). 92–95.

6. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М., Черданцева Л.А., Шаркова Т.В., Потапова О.В., Любимов Г.Ю., Любимова Г.А., Ягунов С.Е. Участие активированных кислородных метаболитов и редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в развитии гранулематозного воспаления // Сиб. науч. мед. журн. 2015. 35. (2). 31–36.

7. Harvey C.J., Thimmulappa R.K., Sethi S., Kong X., Yarmus L., Brown R.H., Feller-Kopman D., Wise R., Biswal S. Targeting Nrf2 signaling improves bacterial clearance by alveolar macrophages in patients with COPD and in a mouse model // Sci. Transl. Med. 2011. 3. (78). 78ra32.

8. Menshchikova E., Tkachev V., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Vavilin V., Safronova O., Zenkov N. Water-soluble phenol TS-13 combats acute but not chronic inflammation // Inflamm. Res. 2014. 63. (9). 729–740.

9. Menshchikova E., Zenkov N., Tkachev V., Potapova O., Cherdantseva L., Shkurupiy V. Oxidative stress and free-radical oxidation in BCG granulomatosis development // Oxid. Med. Cell. Longev. 2013. 2013. 452546.

10. Nairz M., Schleicher U., Schroll A., Sonnweber T., Theurl I., Ludwiczek S., Talasz H., Brandacher G., Moser P.L., Muckenthaler M.U., Fang F.C., Bogdan C., Weiss G. Nitric oxide-mediated regulation of ferroportin-1 controls macrophage iron homeostasis and immune function in Salmonella infection // J. Exp. Med. 2013. 210. (5). 855–873.

11. Oberley-Deegan R.E., Lee Y.M., Morey G.E., Cook D.M., Chan E.D., Crapo J.D. The antioxidant mimetic, MnTE-2-PyP, reduces intracellular growth of Mycobacterium abscessus // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009. 41. (2). 170–178.

12. Oberley-Deegan R.E., Rebits B.W., Weaver M.R., Tollefson A.K., Bai X., McGibney M., Ovrutsky A.R., Chan E.D., Crapo J.D. An oxidative environment promotes growth of Mycobacterium abscessus // Free Radic. Biol. Med. 2010. 49. (11). 1666–1673.

13. Palanisamy G.S., Kirk N.M., Ackart D.F., Shanley C.A., Orme I.M., Basaraba R.J. Evidence for oxidative stress and defective antioxidant response in Guinea pigs with tuberculosis // PLoS One. 2011. 6. (10). e26254.

14. Shintyapina A.B., Vavilin V.A., Safronova O.G., Lyakhovich V.V. The gene expression profile of a drug metabolism system and signal transduction pathways in the liver of mice treated with tert-butylhydroquinone or 3-(3'-tert-butyl-4'-hydroxyphenyl)propylthiosulfonate of sodium // PLoS One. 2017. 12. (5). e0176939.

15. Shkurupiy V.A., Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K. Changes in activity of free radical oxidation processes in the early stages of BCG granulomatosis // Bull. Exp. Biol. Med. 2012. 154. (2). 213–216.

16. Thimmulappa R.K., Lee H., Rangasamy T., Reddy S.P., Yamamoto M., Kensler T.W., Biswal S. Nrf2 is a critical regulator of the innate immune response and survival during experimental sepsis // J. Clin. Invest. 2006. 116. (4). 984–995.

17. Tkachev V., Menshchikova E., Zenkov N., Zaitseva N., Lemza A., Sharkova T., Kandalintseva N., Yagunov S. Antioxidant response element activating sulfur-containing monophenols as novel anti-inflammatory agents // Free Radic. Biol. Med. 2010. 49. S149.

18. World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. WHO, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259366/259361/9789241565516-eng.pdf?ua=9789241565511 p.

Об авторах (для корреспонденции):

Меньщикова Е.Б. – д.м.н., зав. лабораторией молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, е-mail: lemen@centercem.ru

Полный текст

snmzh_1-2018_kozhin_i_dr.pdf

Поступило: 26/02/2018

Принято к печати: 26/02/2018