ПОИСК РЕГУЛЯТОРНЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ ARE В ГЕНАХ ОСНОВНЫХ РЕГУЛЯТОРОВ АУТОФАГИИ И ЛИЗОСОМАЛЬНОГО БИОГЕНЕЗА TFEB И TFE3

Авторы: Чечушков А.В.¹, Меньщикова Е.Б.²

Реферат

Главные регуляторы лизосомального биогенеза и аутофагии транскрипционные факторы TFEB и TFE3 контролируют большинство генов белков, участвующих в формировании лизосом, посредством взаимодействия с промоторами этих генов, содержащих регуляторный мотив CLEAR. Их активация строго регулируема и происходит в ответ на нарушение лизосомального гомеостаза и повреждающие воздействия на клетки. Подобные воздействия сопровождаются активацией редокс-процессов и индукцией редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE, главным назначением которой является поддержание внутреннего гомеостаза при апоптоз-индуцирующих, канцерогенных и стрессовых воздействиях. Таким образом, возникает вопрос о наличии регуляторных связей между сигнальными системами Keap1/Nrf2/ARE и TFEB(TFE3)/CLEAR. Для поиска последовательности ARE в генах TFEB и TFE3 была сформирована позиционная матрица на основании описанных в литературе 57 функциональных последовательностей ARE. ARE-подобные последовательности были маркированы в геномном браузере UCSC для анализа эволюционной консервативности, солокализации с различными функциональными модификациями ДНК и хроматина, а также с другими регуляторными элементами. В гене TFEB человека обнаружено 15 ARE-подобных мотивов. Из них последовательность, расположенная в первом интроне, является консервативной среди позвоночных животных. В гене Tfeb мыши также обнаружено 15 ARE-подобных мотивов, один из которых является консервативным, но располагается в экзоне на кодирующей стороне. Гены транскрипционного фактора TFE3 человека и мыши содержат меньше ARE-подобных последовательностей, среди них обращает на себя внимание консервативная среди позвоночных последовательность, расположенная во втором интроне. На основании данных ChIP-seq базы ENCODE проанализирован гистоновый ландшафт в соответствующих областях генома и установлено, что, вероятно, эволюционно консервативный регуляторный элемент ARE, расположенный в энхансерной области гена TFE3, играет функциональную роль.

Тэги

система Keap1/Nrf2/ARE, лизосомальный биогенез, аутофагия, TFEB, TFE3

Список литературы

1. Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Лабиринты регуляции Nrf2 // Биохимия. 2017. 82. (5). 757–767.

2. Bellezza I., Giambanco I., Minelli A., Donato R. Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress // Biochim. Biophys. Acta. 2018. 1865. (5). 721–733.

3. Cheng Q., Kalabus J.L., Zhang J., Blanco J.G. A conserved antioxidant response element (ARE) in the promoter of human carbonyl reductase 3 (CBR3) mediates induction by the master redox switch Nrf2 // Biochem. Pharmacol. 2012. 83. (1). 139–148.

4. Defrance M., Janky R., Sand O., van Helden J. Using RSAT oligo-analysis and dyad-analysis tools to discover regulatory signals in nucleic sequences // Nat. Protoc. 2008. 3. (10). 1589–1603.

5. Dikic I. Proteasomal and autophagic degradation systems // Annu. Rev. Biochem. 2017. 86. 193–224.

6. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism // Trends Biochem. Sci. 2014. 39. (4). 199–218.

7. Holmstrom K.M., Kostov R.V., Dinkova-Kostova A.T. The multifaceted role of Nrf2 in mitochondrial function // Curr. Opin. Toxicol. 2016. 1. 80–91.

8. Liu W.J., Ye L., Huang W.F., Guo L.J., Xu Z.G., Wu H.L., Yang C., Liu H.F. p62 links the autophagy pathway and the ubiqutin-proteasome system upon ubiquitinated protein degradation // Cell. Mol. Biol. Lett. 2016. 21. 29.

9. Lowdon R.F., Jang H.S., Wang T. Evolution of epigenetic regulation in vertebrate genomes // Trends Genet. 2016. 32. (5). 269–283.

10. Nerland D.E. The antioxidant/electrophile response element motif // Drug Metab. Rev. 2007. 39. (1). 235–248.

11. Pearson R.G. Reasons to conserve vature // Trends Ecol. Evol. 2016. 31. (5). 366–371.

12. Pennacchio L.A., Bickmore W., Dean A., Nobrega M.A., Bejerano G. Enhancers: five essential questions // Nat. Rev. Genet. 2013. 14. (4). 288–295.

13. Sand O., Thomas-Chollier M., Vervisch E., van Helden J. Analyzing multiple data sets by interconnecting RSAT programs via SOAP Web services: an example with ChIP-chip data // Nat. Protoc. 2008. 3. (10). 1604–1615.

14. Vomund S., Schafer A., Parnham M.J., Brune B., von Knethen A. Nrf2, the master regulator of anti-oxidative responses // Int. J. Mol. Sci. 2017. 18. (12).

15. Wang J., Zhuang J., Iyer S., Lin X.Y., Greven M.C., Kim B.H., Moore J., Pierce B.G., Dong X., Virgil D., Birney E., Hung J.H., Weng Z. Factorbook.org: a Wiki-based database for transcription factor-binding data generated by the ENCODE consortium // Nucleic Acids Res. 2013. 41. (Database issue). D171–D176.

16. Wang X., Tomso D.J., Chorley B.N., Cho H.Y., Cheung V.G., Kleeberger S.R., Bell D.A. Identification of polymorphic antioxidant response elements in the human genome // Hum. Mol. Genet. 2007. 16. (10). 1188–1200.

Об авторах (для корреспонденции):

Меньщикова Е.Б. – д.м.н., зав. лабораторией молекулярных механизмов свободнорадикальных процессов, е-mail: lemen@centercem.ru

Полный текст

snmzh_3-2018_chechushkov_i_dr.pdf

Поступило: 27/06/2018

Принято к печати: 27/06/2018