ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОТВЕТА НА АНТИАНГИОГЕННУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА

Авторы: Фурсова А.Ж.¹, Чубарь Н.В.², Тарасов М.С.³, Васильева М.А.⁴, Эркинова С.А.-к.⁵, Шадрина А.С.⁶, Соколова Е.А.⁷, Филипенко М.Л.⁸

Принадлежность авторов

¹Государственная Новосибирская областная клиническая больница 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130; Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52

²Государственная Новосибирская областная клиническая больница 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130

³Государственная Новосибирская областная клиническая больница 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130

⁴Государственная Новосибирская областная клиническая больница 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130

⁵Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН 630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 8; Новосибирский государственный университет 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2

⁶Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН 630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 8; Новосибирский государственный университет 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2

⁷Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52; Новосибирский государственный университет 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2

⁸Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН 630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 8; Новосибирский государственный университет 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2

Реферат

Помимо уже установленных клинических факторов, немалое влияние на эффективность ответа на анти-VEGF терапию диабетического макулярного отека могут оказывать полиморфные локусы гена VEGF и его рецептора VEGFR2. Целью исследования явилось изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфных локусов генов VEGF и VEGFR2, а также функциональных и анатомических параметров с ответом на терапию ранибизумабом у пациентов с диабетическим макулярным отеком. Материал и методы. В исследование включены 145 пациентов (145 глаз) с диабетическим макулярным отеком, разделенные на две группы: положительный ответ (А) и отсутствие ответа на ангиогенную терапию (B). Положительным ответом (группа А) считалось наличие редукции не менее 10 % центральной толщины сетчатки (ЦТС) от базовой по данным оптической когерентной томографии. Кроме того, оценивали категорию ответа: хороший ответ (А1) – редукция ЦТС более чем на 25 % и повышение максимально коррегированной остроты зрения (МКОЗ) более чем на 5 букв таблицы ETDRS, плохой ответ (группа А2) – редукция ЦТС 10–25 % и повышение МКОЗ менее чем на 5 букв таблицы ETDRS. Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов в венозной крови, генотипирование проводили методом ПЦР в режиме реального времени с помощью зондов гидролизующихся проб. Результаты. У 45 (33,6 %) пациентов получен хороший ответ (группа А1) на терапию, у 89 (66,4 %) – «плохой» (группа А2). В группе А1 уменьшение фовеолярной толщины сетчатки произошло в среднем на 25,61 %, повышение МКОЗ составило 0,21 ± 0,07, при этом в группе А2 повышение остроты зрения составило 0,05 при редукции толщины сетчатки на 74,1 мкм (19,5 %). С изменением ЦТС ассоциирован rs3025039 гена VEGFA (p = 0,02). Уменьшение объема макулы ассоциировано с аллелем C rs2010963 гена VEGFA (p = 0,03). Для носителей аллеля Т локуса rs3025039 гена VEGFA, наоборот, показано более низкое значение уменьшения объема макулы (p = 0,03). Пациенты с генотипом Т/Т полиморфного локуса rs3025039 гена VEGFA статистически значимо хуже отвечают на анти-VEGF терапию.

Тэги

диффузный макулярный отек, оптическая когерентная томография, фовеолярная толщина сетчатки, ранибизумаб

Список литературы

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / ред. И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Сах. диабет. 2015. 18. (1S). 1–112.

2. Al-Habboubi H.H., Sater M.S., Almawi A.W., Al-Khateeb G.M., Almawi W.Y. Contribution of VEGF polymorphisms to variation in VEGF serum levels in a healthy population // Eur. Cytokine Netw. 2011. 22. 154–158.

3. Bieche I., Vacher S., Vallerand D., Richon S., Hatem R., de Plater L., Dahmani A., Nemati F., Angevin E., Marangoni E., Roman-Roman S., Decaudin D., Dangles-Marie V. Vasculature analysis of patient derived tumor xenografts using species-specific PCR assays: evidence of tumor endothelial cells and atypical VEGFA-VEGFR1/2 signalings // BMC Cancer. 2014. 14. 39–45.

4. Bressler S.B., Ayala A.R., Bressler N.M., Melia M., Qin H., Ferris F.L., Flaxel C.J., Friedman S.M., Glassman A.R., Jampol L.M., Rauser M.E. Persistent macular thickening after ranibizumab treatment for diabetic macular edema with vision impairment //JAMA Ophthalmol. 2016. 134. 278–285.

5. Bressler S.B., Qin H., Beck R.W., Chalam K.V., Kim J.E., Melia M., Wells J.A. Factors associated with changes in visual acuity and central subfield thickness at 1 year after treatment for diabetic macular edema with ranibizumab // Arch. Ophthalmol. 2012. 130. 1153–1161.

6. Chen C.-F., Liou S.-W., Wu H.-H., Lin C.-H., Huang L.-S., Woung L.-C., Tsai C.Y. Regulatory SNPs alter the gene expression of diabetic retinopathy associated secretary factors // Int. J. Med. Sci. 2016. 13. 717–723.

7. Committee W., Aiello L.P., Beck R.W., Bressler N.M., Browning D.J., Chalam K.V., Davis M., Ferris F.L., 3rd, Glassman A.R., Maturi R.K., Stockdale C.R., Topping T.M. Rationale for the diabetic retinopathy clinical research network treatment protocol for center-involved diabetic macular edema // Ophthalmology. 2011. 118. 5–14.

8. El-Shazly S.F., El-Bradey M.H., Tameesh M.K. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism prevalence in patients with diabetic macular edema and its correlation with anti-VEGF treatment outcomes //Clin. Experiment. Ophthalmol. 2013. 3. 23–29.

9. Elman M.J., Qin H., Aiello L.P., Beck R.W., Bressler N.M., Ferris F.L., Glassman A.R., Maturi R.K., Melia M. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-year randomized trial results // Ophthalmology. 2012. 119. 2312–2318.

10. Funatsu H., Yamashita H., Sakata K., Noma H., Mimura T., Suzuki M., Eguchi S., Hori S. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema // Ophthalmology. 2005. 112. 806–816.

11. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E., Davis M.D., DeMets D.L. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema // Ophthalmology. 1984. 91. 1464–1474.

12. Lu M., Perez V.L., Ma N., Miyamoto K., Peng H.B., Liao J.K., Adamis A.P. VEGF increases retinal vascular ICAM-1 expression in vivo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. 40. 1808–1812.

13. Shadrina A.S., Smetanina M.A., Sokolova E.A., Shamovskaya D.V., Sevost’ianova K.S., Shevela A.I., Soldatsky E.Y., Seliverstov E.I., Demekhova M.Y., Shonov O.A., Ilyukhin E.A., Voronina E.N., Pikalov I.V., Zolotukhin I.A., Kirienko A.I., Filipenko M.L. Allele rs2010963 C of the VEGFA gene is associated with the decreased risk of primary varicose veins in ethnic Russians // Phlebology. 2016. 31. 34–38.

14. Sokolova E.A., Malkova N.A., Korobko D.S., Rozhdestvenskii A.S., Kakulya A.V., Khanokh E.V., Delov R.A., Platonov F.A., Popova T.Y., Aref’ eva E.G., Zagorskaya N.N., Alifirova V.M., Titova M.A., Smagina I.V., El’chaninova S.A., Popovtseva A.V., Puzyrev V.P., Kulakova O.G., Tsareva E.Y., Favorova O.O., Shchur S.G., Lashch N.Y., Popova N.F., Popova E.V., Gusev E.I., Boyko A.N., Aulchenko Y.S., Filipenko M.L. Association of SNPs of CD40 gene with multiple sclerosis in Russians // PLoS One. 2013. 8. e61032.

15. Sophie R., Lu N., Campochiaro P.A. Predictors of functional and anatomic outcomes in patients with diabetic macular edema treated with ranibizumab // Ophthalmology. 2015. 122. 1395–1401.

16. Wang Y., Zheng Y., Zhang W., Yu H., Lou K, Zhang Y., Qin Q., Zhao B., Yang Y., Hui R. Polymorphisms of KDR gene are associated with coronary heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. 50. 760–767.

17. Stewart M.W. Anti-VEGF therapy for diabetic macular edema // Curr. Diab. Rep. 2014. 14. 23–29.

18. Vailati F.B., Crispim D., Sortica D.A., Souza B.M., Brondani L.A., Canani L.H. The C allele of –634G/C polymorphism in the VEGFA gene is associated with increased VEGFA gene expression in human retinal tissue // Investig. Opthalmol. Vis. Sci. 2012. 53. 64–71.

Об авторах (для корреспонденции):

Фурсова А.Ж. – д.м.н., зав. офтальмологическим отделением, e-mail: anzhellafursova@yandex.ru

Полный текст

snmzh_5-2018_fursova_i_dr_11-18.pdf

Поступило: 29/10/2018

Принято к печати: 29/10/2018