ГАПЛОТИПИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГЕНОВ CAT, TLR4 И IL10 У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Реферат
Среди пациентов с бронхиальной астмой значительно распространены сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Предполагается, что генетические факторы могут оказывать значительное влияние на развитие артериальной гипертензии у пациентов с астмой. Цель исследования – изучить ассоциации полиморфных вариантов, затрагивающих количественные изменения профиля экспрессии (Expression Quantitative Trait Loci (eQTL)) генов CAT, TLR4 и IL10, с развитием бронхиальной астмы в сочетании с артериальной гипертензией. Материал и методы. Генотипирование 48 eQTL вариантов генов CAT, TLR4 и IL10 выполнено с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF у пациентов с «изолированными» астмой (n = 145) и артериальной гипертензией (n = 144) и их сочетанием (n = 146), а также в контрольной группе здоровых индивидов (n = 152). С помощью логистической регрессии проведен анализ ассоциаций гаплотипов с исследуемыми болезнями. Результаты. Развитие бронхиальной астмы в сочетании с артериальной гипертензией ассоциировано с гаплотипами, образованными eQTL полиморфизмами генов CAT и TLR4. «Изолированная» астма и коморбидная форма патологии различаются по спектру гаплотипов, ассоциированных с изученными заболеваниями. Заключение. Полученные результаты демонстрируют, что молекулярные связи астмы и гипертензии могут быть опосредованы вариантами, контролирующими экспрессию генов TLR4 и CAT.
Тэги
1. Бушуева О.Ю., Иванов В.П., Рыжаева В.Н., Пономаренко И.В., Чурносов М.И., Полоников А.В. Ассоциация полиморфизма –844G>A гена каталазы с повышенным риском развития артериальной гипертонии у курильщиков. Терапевт. арх. 2016; 88 (9): 50–54. doi: 10.17116/terarkh201688950-54
Bushueva O.Yu., Ivanov V.P., Ryzhaeva V.N., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I., Polonikov A.V. Association of the -844G>A polymorphism in the catalase gene with the increased risk of essential hypertension in smokers. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive. 2016; 88 (9): 50–54. [In Russian]. doi: 10.17116/terarkh201688950-54
2. Ганковская Л.В., Намазова-Баранова Л.С., Хорева М.В., Брагвадзе Б.Г., Огурцова А.Д., Алексеева А.А., Ганковский В.А., Свитич О.А. Особенности экспрессии toll-подобного рецептора 2 и toll-подобного рецептора 4 у детей с бронхиальной астмой. Мед. иммунология. 2017; 19 (4): 431–440. doi: 10.15789/1563-0625-2017-4-431-440
Gankovskaya L.V., Namazova-Baranova L.S., Khoreva M.V., Bragvadze B.G., Ogurtsova A.D., Alekseeva A.A., Gankovskii V.A., Svitich O.A. Expression features of Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 in children with asthma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology. 2017; 19 (4): 431–440. doi: 10.15789/1563-0625-2017-4-431-44
3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017. 160 с.
National program «Bronchial asthma in children. Strategy of treatment and prevention. 5th ed., revised and supplemented. Moscow: Original-maket, 2017. 160 p. [In Russian].
4. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Салтыкова И.В., Деева Е.В., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Влияние дополнительной болезни (коморбидности) на ассоциацию аллергического ринита с вариантом rs12621643 гена KCNE4. Генетика. 2013; 49 (4): 541–544. doi: 10.7868/S001667581304005X
Freidin M.B., Bragina E.Yu., Saltykova I.V., Deeva E.V., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. Effect of additional disease (comorbidity) on association of allergic rhinitis with KCNE4 gene rs12621643 variant. Russ. J. Genet. 2013; 4 (4): 473–475. [In Russian].
5. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Щербачева Л.Н., Мамаева Г.Г., Балаболкин М.И., Носиков В.В. Анализ полиморфизма локуса D11S2008 рядом с геном каталазы у больных гипертонией и ишемической болезнью сердца при инсулиннезависимом сахарном диабете в Московской популяции. Генетика. 2000; 36 (3): 423–426.
Chistyakov D.A., Turakulov R.I., Shcherbacheva L.N., Mamaeva G.G., Balabolkin M.I., Nosikov V.V. Analysis of polymorphism of the D11S2008 locus of the catalase gene in patients with hypertension and ischemic heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus in the Muscovite population. Russ. J. Genet. 2000; 36 (3): 340–342. [In Russian].
6. Asea A., Rehli M., Kabingu E., Boch J.A., Bare O., Auron P.E., Stevenson M.A., Calderwood S.K. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. J. Biol. Chem. 2002; 277 (17): 15028–15034. doi: 10.1074/jbc.M200497200
7. Barrett J.C., Fry B., Maller J., Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005; 21 (2): 263–265.
8. Bomfim G.F., Dos Santos R.A., Oliveira M.A., Giachini F.R., Akamine E.H., Tostes R.C., Fortes Z.B., Webb R.C., Carvalho M.H. Toll-like receptor 4 contributes to blood pressure regulation and vascular contraction in spontaneously hypertensive rats. Clin. Sci. (Lond). 2012; 122 (11): 535–543. doi: 10.1042/CS20110523
9. Bragina E.Y., Goncharova I.A., Garaeva A.F., Nemerov E.V., Babovskaya A.A., Karpov A.B., Semenova Y.V., Zhalsanova I.Z., Gomboeva D.E., Saik O.V., Zolotareva O.I., Ivanisenko V.A., Dosenko V.E., Hofestaedt R., Freidin M.B. Molecular relationships between bronchial asthma and hypertension as comorbid diseases. J. Integr. Bioinform. 2018; 15 (4). doi: 10.1515/jib-2018-0052
10. Branum A.M., Lukacs S.L. Food allergy among children in the United States. Pediatrics. 2009; 124 (6): 1549–1555. doi: 10.1542/peds.2009-1210
11. Christiansen S.C., Zuraw B.L. Treatment of hypertension in patients with asthma. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (11): 1046–1057. doi: 10.1056/NEJMra1800345
12. Ferguson S., Teodorescu M.C., Gangnon R.E., Peterson A.G., Consens F.B., Chervin R.D., Teodorescu M. Factors associated with systemic hypertension in asthma. Lung. 2014; 192 (5): 675–683. doi: 10.1007/s00408-014-9600-y
13. Frantz S., Kobzik L., Kim Y.D., Fukazawa R., Medzhitov R., Lee R.T., Kelly R.A. Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium. J. Clin. Invest. 1999; 104 (3): 271–280.
14. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017; 390 (10100): 1211–1259. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2
15. Ji Y., Liu J., Wang Z., Liu N. Angiotensin II induces inflammatory response partly via toll-like receptor 4-dependent signaling pathway in vascular smooth muscle cells. Cell Physiol. Biochem. 2009; 23 (4-6): 265–276. doi: 10.1159/000218173
16. Jiang Z., Akey J.M., Shi J., Xiong M., Wang Y., Shen Y., Xu X., Chen H., Wu H., Xiao J., Lu D., Huang W., Jin L. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels. Hum. Genet. 2001; 109 (1): 95–98. doi: 10.1007/s004390100553
17. Kodydková J., Vávrová L., Kocík M., Žák A. Human catalase, its polymorphisms, regulation and changes of its activity in different diseases. Folia Biol. (Praha). 2014; 60 (4): 153–167.
18. Lafferty E.I., Qureshi S.T., Schnare M. The role of toll-like receptors in acute and chronic lung inflammation. J. Inflamm. (Lond.). 2010; 7: 57. doi: 10.1186/1476-9255-7-57
19. Lau M.Y., Dharmage S.C., Burgess J.A., Win A.K., Lowe A.J., Lodge C., Perret J., Hui J., Thomas P.S., Morrison S., Giles G.G., Hopper J., Abramson M.J., Walters E.H., Matheson M.C. The interaction between farming/rural environment and TLR2, TLR4, TLR6 and CD14 genetic polymorphisms in relation to early- and late-onset asthma. Sci. Rep. 2017; 7: 43681. doi: 10.1038/srep43681
20. Liu N., Liu J.T., Ji Y.Y., Lu P.P. C-reactive protein triggers inflammatory responses partly via TLR4/IRF3/NF-κB signaling pathway in rat vascular smooth muscle cells. Life Sci. 2010; 87 (11-12): 367–374. doi: 10.1016/j.lfs.2010.07.012
21. Makeeva O.A., Sleptsov A.A., Kulish E.V., Barbarash O.L., Mazur A.M., Prokhorchuk E.B., Chekanov N.N., Stepanov V.A., Puzyrev V.P. Genomic study of cardiovascular continuum comorbidity. Acta Naturae. 2015; 7 (3): 89–99.
22. Moore W.C., Hastie A.T., Li X., Li H., Busse W.W., Jarjour N.N., Wenzel S.E., Peters S.P., Meyers D.A., Bleecker E.R. National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. Sputum neutrophil counts are associated with more severe asthma phenotypes using cluster analysis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133 (6): 1557–1563.e5. doi: 10.1016/j.jaci.2013.10.011
23. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E., Teague W.G., Li H., Li X., D’Agostino R., Jr., Castro M., Curran-Everett D., Fitzpatrick A.M., Gaston B., Jarjour N.N., Sorkness R., Calhoun W.J., Chung K.F., Comhair S.A., Dweik R.A., Israel E., Peters S.P., Busse W.W., Erzurum S.C., Bleecker E.R. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181 (4): 315–323. doi: 10.1164/rccm.200906-0896OC
24. Nagel M., Jansen P.R., Stringer S., Watanabe K., de Leeuw C.A., Bryois J., Savage J.E., Hammerschlag A.R., Skene N.G., Munoz-Manchado A.B., White T., Tiemeier H., Linnarsson S., Hjerling-Leffler J., Polderman T.J.C., Sullivan P.F., van der Sluis S., Posthuma D. Meta-analysis of genome-wide association studies for neuroticism in 449,484 individuals identifies novel genetic loci and pathways. Nat. Genet. 2018; 50 (7): 920–927. doi: 10.1038/s41588-018-0151-7
25. Nenoi M., Ichimura S., Mita K., Yukawa O., Cartwright I.L. Regulation of the catalase gene promoter by Sp1, CCAAT-recognizing factors, and a WT1/Egr-related factor in hydrogen peroxide-resistant HP100 cells. Cancer Res. 2001; 61 (15): 5885–5894.
26. Ohashi K., Burkart V., Flohé S., Kolb H. Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex. J. Immunol. 2000; 164 (2): 558–561. doi: 10.4049/jimmunol.164.2.558
27. Pasterkamp G., van Keulen J.K., de Kleijn D.P. Role of Toll-like receptor 4 in the initiation and progression of atherosclerotic disease. Eur. J. Clin. Invest. 2004; 34 (5): 328–334. doi: 10.1111/j.1365-2362.2004.01338.x
28. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Bogomazov A.D., Freidin M.B., Illig T., Solodilova M.A. Antioxidant defense enzyme genes and asthma susceptibility: gender-specific effects and heterogeneity in gene-gene interactions between pathogenetic variants of the disease. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 708903. doi: 10.1155/2014/708903
29. Pouladi N., Achour I., Li H., Berghout J., Kenost C., Gonzalez-Garay M.L., Lussier Y.A. Biomechanisms of Comorbidity: Reviewing Integrative Analyses of Multi-omics Datasets and Electronic Health Records. Yearb Med Inform. 2016; (1): 194–206.
30. Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Goncharova I.A., Dosenko V.E., Zolotareva O.I., Hofestaedt R., Lavrik I.N., Rogaev E.I., Ivanisenko V.A. Novel candidate genes important for asthma and hypertension comorbidity revealed from associative gene networks. BMC Med. Genomics. 2018; 11 (Suppl. 1): 15. doi: 10.1186/s12920-018-0331-4
31. Saltykova I.V., Ogorodova L.M., Bragina E.Y., Puzyrev V.P., Freidin M.B. Opisthorchis felineus liver fluke invasion is an environmental factor modifying genetic risk of atopic bronchial asthma. Acta Trop. 2014; 139: 53–56. doi: 10.1016/j.actatropica.2014.07.004
32. Schneider S., Hoppmann P., Koch W., Kemmner S., Schmaderer C., Renders L., Kastrati A., Laugwitz K.L., Heemann U., Baumann M. Obesity-associated hypertension is ameliorated in patients with TLR4 single nucleotide polymorphism (SNP) rs4986790. J. Inflamm. (Lond). 2015; 12: 57. doi: 10.1186/s12950-015-0100-5
33. Schneider S., Koch W., Hoppmann P., Ubrich R., Kemmner S., Steinlechner E., Heemann U., Laugwitz K.L., Kastrati A., Baumann M. Association of Toll-like receptor 4 polymorphism with age-dependent systolic blood pressure increase in patients with coronary artery disease. Immun. Ageing. 2015; 12: 4. doi: 10.1186/s12979-015-0031-2
34. Simpson J.L., Grissell T.V., Douwes J., Scott R.J., Boyle M.J., Gibson P.G. Innate immune activation in neutrophilic asthma and bronchiectasis. Thorax. 2007; 62 (3): 211–218. doi: 10.1136/thx.2006.061358
35. Sinnwell J.P., Schaid D.J. Haplo.stats: Statistical analysis of haplotypes with traits and covariates when linkage phase is ambiguous. R package version 1.7.9. 2018; https://CRAN.R-project.org/package=haplo.stats.
36. Sprague A.H., Khalil R.A. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem. Pharmacol. 2009; 78 (6): 539–552. doi: 10.1016/j.bcp.2009.04.029
37. Su X., Ren Y., Li M., Zhao X., Kong L., Kang J. Prevalence of comorbidities in asthma and nonasthma patients: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (22): e3459. doi: 10.1097/MD.0000000000003459
38. Wang N., Akey J.M., Zhang K., Chakraborty R., Jin L. Distribution of recombination crossovers and the origin of haplotype blocks: the interplay of population history, recombination, and mutation. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71 (5): 1227–1234. doi: 10.1086/344398
39. Weatherburn C.J., Guthrie B., Mercer S.W., Morales D.R. Comorbidities in adults with asthma: Population-based cross-sectional analysis of 1.4 million adults in Scotland. Clin. Exp. Allergy. 2017; 47 (10): 1246–1252. doi: 10.1111/cea.12971
40. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat. Med. 2012; 18 (5): 716–725. doi: 10.1038/nm.2678
41. Zhang Q., Qian F.H., Zhou L.F., Wei G.Z., Jin G.F., Bai J.L., Yin K.S. Polymorphisms in toll-like receptor 4 gene are associated with asthma severity but not susceptibility in a Chinese Han population. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2011; 21 (5): 370–377.
Брагина Е.Ю., e-mail: elena.bragina72@gmail.com
